Препарат золерикс — высокоэффективный бисфосфонат, который обладает избирательным действием на костную ткань. Препарат подавляет резорбцию костной ткани, воздействуя на остеокласты.
Избирательное воздействие бисфосфонатов на кость обусловлено их высоким сродством к минерализованной кости, однако их точный молекулярный механизм действия до сих пор остается невыясненным. После внутривенного введения золедроновая кислота быстро перераспределяется в кости и, подобно другим бисфосфонатам, локализуется преимущественно в местах ремоделирования костной ткани. Главной молекулярной мишенью золедроновой кислоты в остеокласте является фермент фарнезилпирофосфатсинтетаза (ФПС); при этом не исключается возможность других механизмов действия препарата.
Продолжительный период действия препарата определяется высоким аффинитетом к активному центру ФПС и выраженным сродством к минерализованной костной ткани. На экспериментальных моделях ускоренной резорбции при длительном применении золедроновой кислоты, показано, что золедроновая кислота значительно ингибирует костную резорбцию, не оказывая нежелательного воздействия на формирование, минерализацию и механические свойства костной ткани, дозозависимо уменьшает активность остеокластов и частоту активации новых очагов ремоделирования как в трабекулярной (губчатой), так и в кортикальной (компактной) костной ткани, не вызывая образования волокнистой костной ткани и аберрантной аккумуляции остеоида, а также дефектов минерализации костной ткани. За исключением высокого антирезорбтивного действия, влияние золедроновой кислоты на кость сходно с таковым для других бисфосфонатов.
Помимо ингибирующего действия на резорбцию кости золедроновая кислота обладает различными противоопухолевыми свойствами, которые могут способствовать достижению общего эффекта при терапии метастатического процесса в костях.
Золедроновая кислота, благодаря синергическому эффекту, в комбинации с гормональной терапией или химиотерапией подавляет пролиферацию и индуцирует апоптоз, оказывает непосредственное противоопухолевое действие в отношении клеток миеломы человека и рака молочной железы, а также уменьшает проникновение клеток рака молочной железы через экстрацеллюлярный матрикс, что свидетельствует о наличии у нее антиметастатических свойств.
Кроме того, золедроновая кислота ингибирует пролиферацию клеток эндотелия человека и животных и оказывает антиангиогенное действие. Если нужен золерикс рекомендуем зайти на сайт www.2048080.ru.
У больных раком молочной железы, предстательной железы и другими солидными опухолями с метастатическим поражением костей золедроновая кислота предотвращает развитие патологических переломов, компрессии спинного мозга, снижает потребность в проведении лучевой терапии и оперативных вмешательств, уменьшает опухолевую гиперкальциемию. Препарат способен сдерживать прогрессирование болевого синдрома. Лечебный эффект менее выражен у пациентов с остеобластическими очагами, чем с остеолитическими.
У больных с опухолевой гиперкальциемией действие золедроновой кислоты характеризуется снижением концентрации кальция в сыворотке крови и выведения кальция почками. Среднее время до нормализации концентрации кальция составляет около 4 дней. К 10-му дню концентрация кальция нормализуется у 87-88% больных. Среднее время до рецидива (скорректированный по альбумину концентрация кальция сыворотки не менее 2,9 ммоль/л) составляет 30-40 дней. Значимых различий между эффективностью золедроновой кислоты в дозах 4 и 8 мг при лечении гиперкальциемии не наблюдается.
При применении золедроновой кислоты при постменопаузальном остеопорозе наблюдается быстрое снижение показателей костного обмена с повышенных постменопаузальных значений до минимально допустимого уровня (к 7 дню для показателей костной резорбции и к 11 неделе для показателей костного формирования). Впоследствии показатели костного обмена стабилизируются в пределах пременопаузальных значений. Применение золедроновой кислоты при постменопаузальном остеопорозе достоверно снижает относительный риск развития любых переломов и приводит к увеличению минеральной плотности костной ткани (МПК).
При введении больным с недавними (в течение 90 дней) переломами проксимального отдела бедренной кости препарат снижает частоту последующих остеопоротических переломов любой локализации и снижает риск летального исхода.
При применении у пациентов с другими видами остеопороза (сенильный остеопороз, остеопороз при гипогонадизме, остеопороз, вызванный применением глюкокортикостероидов) и для профилактики постменопаузального остеопороза у женщин с различной длительностью менопаузы также отмечается клинически значимое повышение МКП и снижение показателей костного обмена в плазме крови.
При лечении золедроновой кислотой у пациентов с костной болезнью Педжета отмечается быстрая и длительно сохраняющаяся нормализация уровня костного обмена и активности щелочной фосфатазы в плазме крови.
Препарат высокоэффективен у пациентов, получавших ранее лечение пероральными бисфосфонатами. По анальгезирующему эффекту действие золедроновой кислоты сравнимо с эффектом ризедроновой кислоты.
У больных с постменопаузальным остеопорозом и костной болезнью Педжета золедроновая кислота не влияет на качественное состояние нормальной костной ткани, не нарушает процессов костного ремоделирования и минерализации и способствует сохранению нормальной архитектоники трабекулярной кости.
Данные по фармакокинетике получены после однократной и повторных 5- и 15-минутных инфузий 2, 4, 8 и 16 мг золедроновой кислоты у 64 пациентов. Фармакокинетические параметры не зависят от дозы препарата.
Распределение: препарат вводится внутривенно, после начала инфузии концентрация в сыворотке крови быстро увеличивается, достигая максимальной концентрации (Смах) в конце инфузии, далее следует быстрое уменьшение концентрации на 10% после 4 ч и на менее чем 1% от Смах через 24 ч с дальнейшим длительным периодом низких концентраций, не превышающих 0,1% от Смах, до повторной инфузии на 28 день.
Показано низкое сродство золедроновой кислоты к компонентам крови, связывание с белками плазмы низкое (60-77%) и слабо зависит от концентрации препарата.
Метаболизм: не подвергается метаболизму. Золедроновая кислота не ингибирует изоферменты цитохрома Р450.
Выведение: выводится почками в неизмененном виде в 3 этапа: 1 и 2 фазы — быстрое выведение препарата из системного кровотока, с периодом полувыведения (Т½) 0,24 ч и 1,87 ч, соответственно, и 3 фаза — длительная, с конечным Т1/2 146 ч. Не отмечено кумуляции препарата при повторных введениях каждые 28 дней. В течение первых 24 ч в моче обнаруживается 23-55% введенной дозы. Остальное количество препарата связывается с костной тканью, после чего происходит медленное обратное его высвобождение в системный кровоток и выведение почками; через кишечник выводится менее 3%. Общий плазменный клиренс составляет 2,54-7,54 л/ч и не зависит от дозы препарата, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента.
Установлено, что вариабельность плазменного клиренса у одного и того же пациента и у разных пациентов составляет 36% и 34%, соответственно. Увеличение длительности инфузии с 5 до 15 мин приводит к уменьшению концентрации золедроновой кислоты на 30% в конце инфузии, но не влияет на площадь под кривой «концентрация-время» (AUC).
Фармакокинетика в особых группах пациентов:
Пациенты с нарушением функции печени: фармакокинетические исследования у пациентов с гиперкальциемией и нарушением функции печени не проводились. По данным, полученным in vitro, золедроновая кислота не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450 человека и не подвергается биотрансформации, что позволяет предположить, что состояние функции печени существенно не влияет на фармакокинетику золедроновой кислоты. Коррекции дозы препарата не требуется.
Пациенты с нарушением функции почек: почечный клиренс положительно коррелирует с клиренсом креатинина (КК) и составляет 75±33% от КК, составляющего в среднем 84±29 мл/мин. (диапазон 22-143 мл/мин.) у 64 пациентов, включенных в исследование. Небольшое увеличение AUC0-24, на 30-40%, при нарушении функции почек легкой и умеренной степени, по сравнению с нормой, и отсутствие кумуляции препарата при многократном введении независимо от функции почек, позволяют считать, что нет необходимости в коррекции дозы золедроновой кислоты при нарушении функции почек легкой (клиренс креатинина = 50-80 мл/мин.) и умеренной (клиренс креатинина = 30-50 мл/мин) степени. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой и умеренной степени клиренс золедроновой кислоты составляет 37% и 72%, соответственно, от значения клиренса золедроната у пациентов с клиренсом креатинина > 84 мл/мин. Применение препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина < 35 мл/мин.) противопоказано из-за повышения риска почечной недостаточности. Показаниями к применению препарата Золерикс являются: - Гиперкальциемия (концентрация скорректированного по альбумину сывороточного кальция > 12 мг/дл или 3 ммоль/л), индуцированная злокачественными опухолями.
— Метастатическое поражение костей при злокачественных солидных опухолях и множественная миелома (для снижения риска патологических переломов, компрессии спинного мозга, гиперкальциемии, обусловленной опухолью, и снижения потребности в проведении лучевой терапии).